Lepirudinin käyttöohjeet

Miten hoidetaan

Lepirudiinia käytetään tromboottisiin komplikaatioihin, jotka liittyvät hepariinilla indusoituun trombosytopeniaan tyypin II kanssa. Se on harvinainen ja on samanlainen kuin hepariinin haitallinen allerginen reaktio, joka johtuu monimutkaisesta immuunimekanismista ja jota leimaa verihiutaleiden määrän nopea ja voimakas väheneminen. Tämä johtuu verihiutaleiden sitomisesta verenkierrossa ja johtaa lisääntyneeseen tromboembolisten komplikaatioiden riskiin, mikä voi johtaa osittaiseen vammaisuuteen, amputoitumiseen ja jopa kuolemaan.

Lepirudiini mahdollistaa tyypin II hepariinin aiheuttaman trombosytopenian potilaiden jatkavan tromboottisten hoitojen käyttöä tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisyyn. Lepirudiini vähentää kuolleisuutta akuuteista sydäninfarktista ja sydämen leikkauksen tarpeesta potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris. Suositeltu annos hepariinilla indusoidulle trombosytopeniaa II varten on 0,4 mg / kg / h hidas laskimoon annettuna (paino enintään 110 kg). Pitkäaikainen laskimonsisäinen hoito (2-10 päivää) - 0,15 mg / kg / tunti (paino enintään 110 kg). Lepirudiinin puoliintumisaika on 1 tunti, koska se hydrolysoituu nopeasti. Muuttumaton lääke ja sen fragmentit erittyvät virtsaan, mutta kumuloituvat munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Lepirudiinin pääasiallinen sivuvaikutus on verenvuoto, joka voi pahentua samanaikaisen antitromboottisen hoidon takia. Muut haittavaikutukset liittyvät maksan toiminnan muutoksiin ja ihoreaktioihin. Jatkuva hoito tämän lääkkeen kanssa voi johtaa vasta-aineiden tuottamiseen - trombiinikompleksiin, joka voi parantaa lepiritudiinin antitromboottista vaikutusta.

Bivalirudiini on synteettinen peptidi, joka koostuu 20 aminohappotähteestä, jotka suoraan estävät trombiinia, sitomalla spesifisesti sekä vapaan että sidotun trombiinin kationisiin ja anionisiin keskuksiin. Lääkeaineella on hyvin lyhyt puoliintumisaika ja pieni määrä sivuvaikutuksia, kuten selkäkipu, pahoinvointi, hypotensio ja päänsärky.

Ximelagatran on toinen suora trombiini-inhibiittori, joka on melagatraanin aihiolääke. Ximelagatraani voidaan helposti muuntaa biologisesti aktiiviseksi melagatraaniksi etyyliesterisidoksen hydrolyysin ja hydroksiamidiinikomponentin pelkistyksen seurauksena. Sitten melagatraani sitoutuu arginiinintrombiiniin aiheuttaen palautuvan inhibition, joka ilmenee välittömästi antamisen jälkeen. Seerumin puoliintumisaika on 3-5 tuntia, tärkeimmät sivuvaikutukset ovat verenvuoto ja maksan entsyymien lisääntyminen (7% potilaista).

Argatroban on suora trombiini-inhibiittori, joka reversiivisesti sitoutuu trombiinin aktiiviseen keskukseen, mutta ei tarvitse antitrombiini III -kofaktoria sen vaikutukseen. Lääkkeen kohdistaa veren hyytymistä estävä vaikutus estämällä trombiinin aiheuttama vasteita, mukaan lukien fibriinin muodostumisen aktivointi hyytymistekijät V, VIII ja XIII, proteiini C, ja verihiutaleiden aggregaatiota.
Argatroban on erittäin selektiivinen trombiinille, jonka inhibitiovakio (Ki) on 0,04 ug / ml. Terapeuttisilla pitoisuuksilla sillä on heikko vaikutus seriiniproteaaseihin.

Argatroban estää sekä vapaan että sidotun trombiinin vaikutusta. Potilaat, jotka saavat argatrobaani jatkuvasti, lääkettä annetaan laskimoon boluksena (100 mg / kg) ja sen jälkeen annoksena 3 mg / kg / minuutti hyökkäyksen akuutin iskemian, joka tarjoaa turvallisen antikoagulaatio tapauksessa akuuttien sydämen vajaatoiminta, jossa ei ole vuotoriski. Lääke on 54% sitoutunut seerumin proteiineihin. Metaboloituu maksassa. Ainoa tauti, jossa argatrobania on hyväksytty Yhdysvalloissa, on hepariinilla indusoima trombosytopenia samoin kuin immuunikomplikaatioita hepariinihoidon aikana.

Vaikka hepariinilla indusoidun trombosytopenian aloituskäsittely on estää hepariinin käyttö, potilaat saattavat tarvita antikoagulanttia tromboembolian estämiseksi. Suositeltu aloitusannos argatrobania terveille maksa-aikuisille on 2 mikrog / kg / min, jota annetaan jatkuvana laskimoinfuusiona. Vakava sivuvaikutus on verenvuoto, joka kehittyy 5 prosentissa tapauksista.

Käytön rajoittaminen aspiriinin ja hepariinin tuottanut uusia antitromboottisia aineita, kuten tromboksaani A2: n estäjät (kuten ADP-antagonistit), verihiutaleiden adheesiota-reseptorin antagonisteja (mukaan lukien GPIb / IX antagonistit) ja trombiinin muodostuksen tai aktiivisuuden. Uusia antitromboottisia strategioita keskitytään lujittamaan voimakkaita spesifisiä verihiutaleiden toiminnan estäjiä ja entsymaattisten hyytymisreaktioiden ketjuja. Uusien antitromboottisten aineiden nimittämistä koskevat merkinnät perustetaan parhaillaan tiettyjen sairauksien hoitoon. Näihin kuuluvat lääkkeet, jotka estävät adheesiota ja verihiutaleiden aggregaatiota; lääkkeet, jotka estävät trombiinin muodostumisen ja aktiivisuuden; lääkkeet, jotka parantavat luonnollista antikoagulanttiaktiivisuutta tai endogeenistä fibrinolyysiä.

Lepirudiini (Lepirudiini)

ääntäminen
venäjäksi: (LEP-i-ruh-din)
englanniksi: (LEP-ih-ruh-din)

Lepirudiini

Kauppanimet

Refludan
-Injektiokuiva-aine, 50 mg

farmakologia

Yksi lepirudiinimolekyyli (rDNA) sitoo 1 trombiinimolekyyliä ja estää trombiinin trombogeenisen aktiivisuuden.

farmakokinetiikkaa

leviäminen

IV: n antamisen jälkeen jakautumista seuraa 2-lokeroinen malli, jonka puoliintumisaika on noin 10 min.

aineenvaihdunta

Lepirudiinin uskotaan metaboloitavan aminohappojen vapautumisen kautta katabolisen hydrolyysin avulla.

eliminointi

Selvitys seuraa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, ja sille on ominaista terminaali t ? noin 1,3 tuntia, noin 48% annoksesta erittyy virtsaan (35% ennallaan).

Erityisväestöt

Potilailla, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta (syklinen arvo alle 15 ml / min) ja hemodialyysi, eliminointi t ? pidennetty 2 päivään.

Systemaarinen Cl-20% on pienempi ikääntyneillä kuin nuoremmilla potilailla.

Systeeminen Cl on noin 25% alhaisempi naisilla kuin miehillä.

Indikaatiot ja käyttö

Antikoagulaatio potilailla, joilla on hepariiniin indusoitua trombosytopeniaa ja siihen liittyviä tromboembolisia sairauksia, joilla estetään muita tromboembolisia komplikaatioita.

Leimattomat käyttötarkoitukset

Lisätutkimus epästabiilin angina pectoris-hoitoon; akuutti mi ilman lisenssi Saint; syvän laskimotromboosin ehkäisy; potilaat, jotka ovat sairastaneet sepelvaltimoiden perkutaanisia vaikutuksia.

Vasta

Yliherkkyys hirudiineille tai mille tahansa valmisteen aineosalle.

Antaminen ja annostus

IV 0,4 mg / kg (enintään 110 kg) lisättiin hitaasti (esim., Enemmän kuin 15-20 sekuntia) boluksena ja sen jälkeen 0,15 mg / kg / h (110 kg) jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona nimellä 2-10 päivää tai enemmän kliinisesti tarpeen mukaan.

Annoksen muuttaminen
Aikuisia

IV Jos vahvistetun aPTT: n suhde on tavoitteen alapuolella, lisää infuusionopeutta 20 prosentilla ja määrittää aPTT: n suhde 4 h myöhemmin. Älä ylitä 0,21 mg / kg / h infuusionopeutta tarkistamatta koagulaation poikkeavuuksia, jotka voivat estää asianmukaisen aPTT-vasteen. Jos vahvistettujen aPTT: iden suhde on korkeampi kuin kohde, lopeta infuusio 2 tunnin ajan. Uudelleenkäynnistämisen yhteydessä vähennä sisäänvirtausta 50 prosenttiin ja määritä aPTT: n suhde uudelleen 4 h myöhemmin.

Munuaisten toimintahäiriö
Aikuisia

IV vähentää annosta tunnetun tai epäillyn munuaisten toiminnan heikkenemisen (syklinen alle 60 ml / min tai seerumin kreatiniini yli 1,5 mg / dl) läsnäollessa. Munuaisten tilan seurannan lisäksi olisi käytettävä aPTT-valvontaa. Kaikki potilaat, joilla on munuaisten toiminta, heikentävät bolusannosta? tulisi pienentää arvoon 0,2 mg / kg. Onko normaalin aloitus infuusionopeus pienentynyt seuraavasti? 45 - 60 ml / min tai seerumin syklinen kreatiniini 1,6 - 2 mg / dl? annetaan 50% standardin infuusionopeudesta (0,075 mg / kg / h). 30 - 44 ml / min tai seerumin kreatiniinipitoisuus 2,1 - 3 mg / dl - annetaan 30% standardin infuusionopeudesta (0,045 mg / kg / h). 15 - 29 ml / min tai seerumin kreatiniini syklinen 3,1 - 6 mg / dl - annetaan 15% standardin infuusionopeudesta (0,0225 mg / kg / h). Alle 15 ml / min tai seerumin kreatiinipitoisuus yli 6 mg / dl? Vältä tai lopeta infuusio.

Trombolyyttisen hoidon käyttö
Aikuisia

IV aloitus bolus 0,2 mg / kg jatkuvan infuusion jälkeen 0,1 mg / kg / h.

Siirtyminen oraalisiin antikoagulantteihin
Aikuisia

Pienennä vähitellen lepirudiinin annosta aPTT-suhteen saavuttamiseksi, joka on hieman yli 1,5, kunnes suun kautta annettava antikoagulaatio alkaa. Aloita kumariinijohdokset vain verihiutaleiden määrän normalisoinnissa. Aloita annoksen hoito kuormittamattomalla annoksella. Välttääkseen prothromboottisia vaikutuksia aloitettaessa kumariinia jatketaan parenteraalista antikoagulaatiota 4-5 vuorokauden ajan.

Yleinen neuvosto

  • Antamista varten IV. Ei ihon kautta, IM: lle tai ihon alle.
  • Seuraa valmistajan ohjeita jauheen valmistamiseen ja liuenneen liuoksen laimentamiseen.
  • Käytä korjattua ratkaisua välittömästi. Hävitä käyttämättömät infuusionesteet 24 tunnin kuluttua.
  • Ota yhteys valmistajan tuotteisiin yhteensopivuudesta IV-nesteiden ja muiden lääkkeiden kanssa.
  • Älä anna, jos liuos on samea, värjäytynyt tai sisältää hiukkasia.
  • Lämmin liuos huoneenlämpöön ennen annostelua.
  • Varmista, että lähtötilanteen hematokriitti- tai hemoglobiinipitoisuudet, verihiutaleiden määrä ja aPTT-suhde (potilas aPTT yli aPTT-viitearvon) täyttyvät ja arvioidaan ennen hoidon aloittamista.
  • Älä aloita hoitoa, jos perustason aPTT: n suhde on 2,5 tai enemmän.
  • Varmista, että aPTT-suhde määritetään 4 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta ja jokaisen annostuksen säätämisen jälkeen ja vähintään 24 tunnin välein sen jälkeen hoidon aikana.
  • Tarjoa APTT-seurantaa useammin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai vaikea maksavaurio.
  • Varmista annostuksen säätö APTT-suhteiden ylläpitämiseksi 1,5 - 2,5 valmistajan suositusten mukaisilla annosmuutoksilla.

Varastointi

Säilytä avaamattomia injektiopulloja jääkaapissa (36 ° 46 ° F) tai säädetyllä huonelämpötilassa (59 ° 77 ° F). Rekonstituted liuos pysyy stabiilina jopa 24 tuntia huoneenlämmössä (esimerkiksi infuusion aikana).

Huumeiden väliset yhteydet

Verenvuotoriskiä voi lisätä.

Laboratoriotestien vuorovaikutukset

Ei hyvin dokumentoitu.

Haittavaikutukset

Sydän- ja verisuonijärjestelmä

Sydämen vajaatoiminta (2%).

Hoidetaan

Verenvuoto punkturoiduilta paikoilta ja haavoilta (11%); allergiset ihoreaktiot (4%).

GI ja peräsuolen verenvuoto (5%).

urogenitaalinen

Hematuria (4%); emätinverenvuoto (2%).

hematologinen

Anemia tai erilainen hemoglobiinipitoisuus (12%); sepsis (4%).

maksa

Epänormaali maksan toiminta (5%).

munuainen

Epänormaali munuaisten toiminta (2%).

hengitys-

Sekalaista

Hematoma tai luokittelematon verenvuoto (11%); korkea lämpötila, useita virheitä (4%); määrittelemättömät infektiot (2%); kallonsisäinen verenvuoto; allergiset reaktiot (mukaan lukien yskä, bronkospasmi, stridori, hengenahdistus [1% - alle 10%]); anafylaktiset reaktiot (markkinoille saattamisen jälkeen).

Turvaohjeet

raskaus

imetys

Turvallisuus ja teho ei ole todettu.

yliherkkyys

Allergisia ja yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia (shokin tai kuoleman seurauksena) voi esiintyä.

Munuaisten toiminta

Säädä annostelu kuten on osoitettu.

Maksafunktio

Voi parantaa antikoagulanttivaikutusta.

Hemorragiapahtumat

Hemorrhagisia tapahtumia voi esiintyä missä tahansa. Seuraa potilasta verenvuodon merkkejä hoidossa. Jos verenvuoto (esim. Nenän hematuria, hematemesis, verinen tai musta, odottaa ulosteita). Jos epäillään (esim. Hematokriitti tai BP tai selittämätön oire), ilmoita välittömästi terveydenhuollon tarjoajalle.

Kallonsisäinen verenvuoto

Trombolyyttisen hoidon (esim. Alteplase, streptokinaasi) kanssa voi esiintyä elinikäistä kallonsisäistä verenvuotoa.

Angiox® (Angiox)

Aktiivinen ainesosa:

pitoisuus

Farmakologinen ryhmä

Nosologinen luokitus (ICD-10)

rakenne

Kuvaus annosmuodosta

Liofilaatti: huokoinen massa valkoisesta lähes valkoiseksi.

Valmisteltu liuos: kirkas tai hieman opaalinen väritön tai vaaleankeltainen liuos.

ominaisuus

Bivalirudiini on yksiketjuinen polypeptidi, jonka molekyylipaino on 2180,19, joka koostuu 20 aminohaposta ja perustuu hirudiinin rakenteeseen. Trombiinin suorana inhibiittorina bivalirudiini estää kaikki trombiinin katalysoimat ja indusoivat reaktiot mukaan lukien fibriinin muodostumisen, hyytymistekijöiden V, VIII ja XIII aktivaation, proteiinin C aktivaation ja verihiutaleiden aggregaation. Bivalirudiinilla on suuri selektiivisyys trombiinille, jonka inhibitiovakio (Ki) on 2,3 nM ja ei edellytä ko-tekijöiden läsnäoloa.

Farmakologinen vaikutus

farmakodynamiikka

Valmiste Angioks® sisältää bivalirudiinia, joka on selektiivinen, palautuva ja suora trombiinin estäjä, joka sitoutuu trombiinin katalyyttiseen kohtaan sekä sekä vapaan että fibriinin liittyvän trombiinin anionin sitoutumiskohtaan.

Trombiinilla on keskeinen rooli tromboosiprosessissa, fibrinogeenin halkaiseminen fibriinimonomeerien muodostamiseksi ja hyytymistekijän XIII aktivoimiseksi aktiivisen hyytymistekijän XIIIa muodostamiseksi, mikä edistää fibrinmolekyylien välisten kovalenttisten ristisidosten muodostumista, mikä johtaa stabiilin trombin muodostumiseen.

Trombiini aktivoi myös hyytymistekijät V ja VIII, mikä lisää trombiinin muodostumista ja aktivoi verihiutaleita, mikä stimuloi niiden aggregaatiota ja rakeiden vapautumista. Bivalirudiini estää kukin näistä trombiinin vaikutuksista.

Bivalirudiinin sitoutuminen trombiiniin ja siten jälkimmäisen aktiivisuuden tukahduttaminen on palautuva, koska trombiini hitaasti jakaa bivalirudiinin, Arg3-Pro4 on sidos, joka johtaa trombiinin aktiivisen kohdan toiminnan palautumiseen. Siksi alkuvaiheessa bivalirudiini toimii täydellisenä, ei-kilpailevana trombiini-inhibiittorina, mutta ajan myötä se tulee kilpailevaksi inhibiittoriksi, joka voi aluksi inhiboida trombiinimolekyylien vuorovaikutusta muiden hyytymisubstraattien kanssa ja tarvittaessa hillitä hyytymisprosessia.

Bivalirudiini lisää normaalin ihmisen plasman aktivoitua osittaista protrombiiniaikaa (APTT), trombiiniaikaa (TB) ja protrombiiniaikaa (PT) in vitro riippuen pitoisuudesta. Bivalirudiini ei aiheuta verihiutaleiden aggregaatiota seerumissa, joka on saatu potilasta, jolla on aiemmin ollut hepariinia aiheuttama trombosytopenia / tromboosi.

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla bivalirudiinilla on annosriippuvainen ja pitoisuudesta riippuvainen antikoagulanttiaktiivisuus, mikä johtuu aktiivisen hyytymisaika (ABC), APTT, PV / INR (international normalized ratio) ja trombiini-ajan (TB) lisääntymisestä. Bivalirudiinin käyttöönotto / käyttöönotto aiheuttaa merkittävän antikoagulanttisen vaikutuksen muutaman minuutin kuluttua.

Bivalirudiinilla on antitromboottinen vaikutus perkutaanisen transluminaalisen sepelvaltimon (PTCA) ja stenttien aikana.

Bivalirudiinin farmakodynaamiset vaikutukset voidaan arvioida mittaamalla antikoagulanttiaktiivisuutta, mukaan lukien ABC. ABC: n arvo on positiivisesti korreloiva bivalirudiinin annoksen ja pitoisuuden kanssa plasmassa. ABC pysyy ennallaan hoidon aikana yhdessä glykoproteiinin GPIIb / IIIa-inhibiittorin kanssa.

Käytettävissä olevat todisteet viittaavat siihen, että bivalirudiini on turvallinen ja käyttökelpoinen potilailla, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja hepariinilla indusoitu trombosytopenian oireyhtymä tromboottisen oireyhtymän kanssa, mutta tieto on rajoitettua.

farmakokinetiikkaa

Farmakokineettiset parametrit ovat lineaarisia.

Imua. Bivalirudiinin biologinen hyötyosuus täyteen ja välittömästi käyttöön otettuun / käyttöön.

Keskimääräinen Css bivalirudiini jatkuvaan laskimonsisäiseen infuusioon 2,5 mg / kg / h nopeudella on 12,4 μg / ml.

Jakeluun. Bivalirudiini jakautuu nopeasti plasman ja ekstrasellulaarisen nesteen välillä. Vss tekee 0,1 l / kg. Bivalirudiini ei sido plasman proteiineja (lukuun ottamatta trombiinia) tai punasoluja.

Biotransformaatio. Oletetaan, että bivalirudiini, kuten peptidi, altistetaan katabolisiksi koostumuksessaan olevien aminohappojen suhteen ja sen jälkeen aminohappojen hyödyntäminen elimistössä. Bivalirudiini metaboloituu proteaaseilla, mukaan lukien trombiini. Tärkein metaboliitti, joka johtuu N-terminaalisen sekvenssin sidonnan katkaisusta, Arg3-Pro4, trombiinin vaikutuksesta, ei ole aktiivinen trombiinin katalyyttisen aktiivisen kohdan affiniteetin menettämisen vuoksi. Noin 20% bivalirudiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.

Peruuttamista. Pitoisuuden riippuvuus ajankohdalle suonensisäisen injektion aikana on hyvin kuvattu kahden kammion mallilla. Päätelmä on ensimmäisen tilausprosessin päätelaite T1/2 - (25 ± 12) min potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Vastaava puhdistuma on (3,4 ± 0,5) ml / min / kg. T1/2 tekee 35-40 min.

Maksan vajaatoiminta. Bivalirudiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole tutkittu, mutta oletetaan, että se ei muutu, koska bivalirudiini ei metaboloidu maksaentsyymien, kuten sytokromi P450 -isoentsyymien, mukana.

Munuaisten vajaatoiminta. Bivalirudiinin systeeminen puhdistuma vähenee glomerulaarisella suodatusnopeudella (GFR). Bivalirudiinin puhdistuma potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on vähäinen munuaisten vajaatoiminta, on sama. Maavaraa vähennetään noin 20% potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja 80% dialyysipotilailla (taulukko 1).

Bivalirudiinin farmakokineettiset parametrit potilailla, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta

Angioks-hoidon yhteydessä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on tarpeen hallita hyytymisparametreja, kuten ABC.

Iäkkäät potilaat. Bivalirudiinin farmakokinetiikka iäkkäillä potilailla arvioitiin osana farmakokineettistä tutkimusta munuaisten toiminnan mukaan. Tämän ikäryhmän potilaita varten on tarpeen säätää annos riippuen munuaisten toiminnasta.

Ruumiinpaino Bivalirudiinin annos valitaan ruumiinpainon mukaan mg / kg.

Bivalirudiinin farmakokinetiikan riippuvuutta sukupuolesta ja rodusta ei ole tutkittu.

Indikaatiot lääke Angioks ®

Antikoagulanttina:

- aikuispotilailla, joilla on perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimotauti (PTCA), ml. kun hoidetaan primaarisia PNT-potilaita akuuteissa sydäninfarkti (AMI) -tapauksissa, joilla on ST-segmentin kohoaminen EKG: ssä;

- aikuispotilaille, joilla on epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ilman ST-segmentin lisääntymistä, mikä on osoitettu kiireelliseltä tai varhaiselta PTCA: lta.

Vasta

yliherkkyys bivalirudiinille tai muille lääkkeen aineosille samoin kuin hirudiinille (leeches);

aktiivinen verenvuoto tai lisääntynyt verenvuotoriski synnynnäisten tai hankittujen hemostaasihäiriöiden vuoksi;

vaikea hallitsematon hypertensio;

subakuutti bakteerin endokardiitti;

vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR ® -valmistetta tulee käyttää varoen beta-brachytherapiaa suoritettaessa, ottaen huomioon tromboosin tapaukset gamma-brachytherapian aikana.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Lääkettä ei ole tutkittu raskauden aikana. Henkilön potentiaalista riskiä ei ole määritelty.

Ei ole selvää, siirtyykö bivalirudiini äidinmaitoon.

Angioks-lääkettä ei tule käyttää raskauden ja imetyksen aikana, paitsi jos äidille koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle ja lapselle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

Haittavaikutuksia

Alla on yhteenveto haittavaikutuksista, jotka on havaittu kliinisissä tutkimuksissa bivalirudiinilla hoidettujen potilaiden esiintymistiheyden mukaan: hyvin usein (≥1 / 10); usein (≥1 / 100, 5 cm, sekavuus, kipu pistoskohdassa, harvoin reaktiot pistoskohdassa.

Loukkaantumiset, myrkytys ja hoitomenetelmät: usein - sepelvaltimon tromboosi (mukaan lukien tapaukset, joissa on kohtalokasta); harvoin - reperfuusiovaurio (myöhästynyt reperfuusion verenkierto tai sen puute).

Verenvuotoa. Verenvuototietoja arvioitiin erikseen muista haittatapahtumista (taulukko 2).

Verenpainefrekvenssi riippuen niiden lokalisoinnista (bivalirudiini vs. hepariini + glykoproteiini IIb / IIIa -inhibiittori)

Tarvittaessa lääkkeen otto samaan annokseen voi jatkua vielä 4 tuntia FTC: n päättymisen jälkeen ja sitten seuraavien 4-12 tunnin aikana annoksella 0,25 mg / kg / h. PTCA: n suorittamisen jälkeen potilaita on pidettävä jatkuvasti tarkkailevina, jotta myokardiaalisen iskeemian oireita voidaan havaita ajoissa.

Potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ilman ST-segmentin lisätä alkuannos Angioks ® formulaatio, joka on tuotu / bolus, 0,1 mg / kg, ja heti sen jälkeen infuusio lääkkeen annoksella 0,25 mg / kg / h enintään 72 tuntia. Jos potilas suunniteltu CHTKV ennen edelleen menettely jet bivalirudiini annetaan annoksena 0,5 mg / kg ja sen jälkeen infuusio lääkkeen annoksella 1,75 mg / kg / h sulkeminen menettelyjä. PTCA: n päättymisen jälkeen lääke voidaan antaa seuraavien 4 - 12 tunnin ajan annoksella 0,25 mg / kg / h.

Potilailla, jotka tarvitsevat aortta-sepelvaltimotauti (CABG) työstään, lääke annetaan infuusiona ennen kirurgisen toimenpiteen aloittamista. Välittömästi ennen CABG: ää bivalirudiinia annetaan laskimonsisäisesti 0,5 mg / kg: n annoksena ja sen jälkeen lääkeaineen infuusiona annoksella 1,75 mg / kg / h CABG: n loppuun saakka. Jos CABG on tarkoitus suorittaa keinotekoisella verenkierrossa, IV on keskeytettävä 1 tunti ennen leikkausta, jonka jälkeen on suositeltavaa aloittaa hoito fraktioimattoman hepariinin (NG) kanssa.

ABC-indikaattoreita voidaan käyttää arvioimaan bivalirudiinin aktiivisuutta. ABC: n arvo 5 minuutin kuluttua bivalirudiinin suihkutusnäytön on oltava (365 ± 100) s. Jos tämä indikaattori ei ylitä 225 sekuntia 5 minuutin kuluttua lääkkeen antamisen jälkeen, bivalirudiini tulee antaa uudelleen annoksella 0,3 mg / kg. ABC-arvojen ollessa yli 225 s, tämän indikaattorin lisäohjausta ei tarvita samalla kun lääkeannos pidetään 1,75 mg / kg / h. ABC: n alhaisten arvojen pienentämisen vähentämiseksi valmisteen konsentraatti ja laimennettu liuos on sekoitettava huolellisesti ennen antamista ja aloitusannos on annettava nopeasti. Valtimotriitti voidaan poistaa 2 tunnin kuluttua bivalirudiinin infuusion lopettamisesta ilman ABC: n hallintaa.

Käyttöominaisuudet tietyissä potilasryhmissä

Lapset ja nuoret Bivalirudiinin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tutkittu.

Iäkkäät potilaat. Iäkkäillä potilailla on noudatettava varovaisuutta munuaisten toiminnan mahdollisen ikääntymisen vuoksi.

Käyttö potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Vakavaan munuaisten vajaatoiminta (GFR ® on vasta-aiheinen. Kun munuaisten vajaatoiminta annos / infuusionopeus on säädettävä. Potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoimintaa (GFR 30-59 ml / min), joka CHTKV ja riippumatta siitä, onko ne vastaanotettu noin bivalirudiini akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä (ACS) tai ei, infuusionopeutta voidaan pienentää 1,4 mg / kg / h. ensimmäinen annos 0,75 mg / kg, joka ruiskutetaan suihkun ei muutu. potilailla, joilla on ACS ja lievä munuaisten vajaatoiminta ja kohtalaisen vaikea suositeltu annos Angioks ® formulaatiossa (0,1 mg / kg bolus / 0,25 mg / kg / h infuusio) eivät muutu sleduet.U potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt aikana CHTKV suositellaan valvonta hyytymisaika kuten FAA. Merkitys ABC on tarkastettava 5 min kuluttua bolus-aloitusannoksen. Jos ABC-arvo on pienempi kuin 225 s, on tarpeen palata suihkun formulaatio annoksella 0,3 mg / kg ja tarkastettiin uudelleen ABC 5 minuuttia antamisen jälkeen toistuvia annoksia.

Käyttö potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Annoksen säätöä ei tarvita. Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että bivalirudiinin metabolia maksassa on vähäistä, joten bivalirudiinin turvallisuutta ja tehokkuutta potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa, ei ole tutkittu erikseen.

Samanaikaisesti nimittämisestä antikoagulyantami.U muita potilaita, joilla AMI-segmentin nousua ST, joka on suunniteltu CHTKV, tavanomaisen hoidon että prehospital vaiheessa tulisi sisältää klopidogreelin ja joissakin tapauksissa - NG. Potilaille voidaan antaa Angioks ® lääkeaineen 30 minuutin kuluttua sulkemisen / v infuusio NG tai 8 tuntia sen jälkeen, kun S / C injektio alhaisen molekyylipainon hepariini (LMWH). Angiox-lääkettä voidaan antaa samanaikaisesti glykoproteiinin GPIIb / IIIa-inhibiittorin kanssa.

Suositukset liuoksen valmistamiseksi ja infuusion suorittamiseksi. Injektiopullo Angioks ®, lisättiin 5 ml: aan vettä injektiota varten ja sitä ravistellaan varovasti, kunnes injektiokuiva täydellinen liukeneminen ja saatiin kirkas liuos. Steriiliä ruiskua käyttäen neula pullosta 5 ml saatua liuosta, joka laimennettiin edelleen dekstroosin (glukoosin) 5%: sta natriumkloridiliuosta tai 0,9%: n kokonaistilavuuteen 50 ml, jotta saatiin lopullinen bivalirudiini pitoisuus on 5 mg / ml. Valmistetun rekonstituoidun liuoksen ja laimennetun liuoksen tulisi olla kirkasta tai hieman opaalia, värittömästä vaaleankeltaiseen. Jos liuoksella on erilainen väri tai se määrittää näkyvät sulkeumat, sen käyttö ei ole sallittua. Käyttövalmis liuos säilytettiin 2-8 ° C enintään 24 tunnin ajan. Laimennus varastoitiin lämpötilassa 25 ° C ei ole yli 24 tuntia.

yliannos

Oireet: Angioks®-lääkkeen suositeltujen annosten ylitys rekisteröitiin yli 10 kertaa. Huomataan myös ylisuuri ja alustava annos suihkun (yli 7,5 mg / kg) aikana. Joillakin potilailla huumeiden yliannostuksen taustalla havaittiin verenvuotoa.

Hoito: Yliannostustapauksissa bivalirudiinin hoito lopetetaan välittömästi ja potilasta on seurattava verenvuotojen oireiden oikea-aikaiseksi havaitsemiseksi. Bivalirudiinin vastalääke ei ole tiedossa, mutta bivalirudiini läpikäy hemodialyysiä.

Erityisohjeet

Angioxia suositellaan määrittämään samanaikaisesti asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin kanssa.

Angioks®-valmistetta saa antaa vain lääkäri, jolla on kokemusta tehohoitoyksiköstä tai interventiokardiologiasta.

Älä anna / m. Lääke Angioks® tulisi antaa käyttämällä suonensisäisen injektion järjestelmää. Älä käytä järjestelmää pinnalle / bivalirudiini antoon nämä lääkkeet, koska ne aiheuttavat liuoksen sameus, mikrohiukkasten muodostamiseksi, tai voimakasta saostumista: alteplaasi, amiodaronihydrokloridia, amfoterisiini B: tä, klooripromatsiinihydrokloridi, diatsepaami, proklooriperatsiini edisylaatti, reteplaasi, streptokinaasi ja vankomysiinin hydrokloridi.

Taulukossa 4 esitetään lääkkeet, joissa yhteensopimattomuus bivalirudiinin kanssa riippuu niiden pitoisuudesta liuoksessa.

Lääkeaineet, joiden yhteensopivuus bivalirudiinin kanssa riippuu niiden pitoisuudesta

Lepirudinin käyttöohjeet

Lievä munuaisten vajaatoiminta (60-89 ml / min)

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (30-59 ml / min)

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (10-29 ml / min)

Dialyysipotilaat (ilman dialyysiä)

Angioks-hoidon yhteydessä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on tarpeen hallita hyytymisparametreja, esimerkiksi ABC.

Iäkkäät: Bivalirudiinin farmakokinetiikka iäkkäillä potilailla arvioitiin osana farmakokineettistä tutkimusta munuaisten toiminnan mukaan. Tämän ikäryhmän potilaita varten on tarpeen säätää annos riippuen munuaisten toiminnasta.

Kehon paino: Bivalirudiinin annosta säädetään ruumiinpainon mukaan mg / kg.

Bivalirudiinin farmakokinetiikan riippuvuutta sukupuolesta ja rodusta ei ole tutkittu.

farmakodynamiikka

Että lääkeaine käsittää bivalirudiini Angioks - selektiivinen, ja reversiibeli suora trombiinin estäjä, joka sitoutuu trombiinin katalyyttiseen keskukseen, sekä anionia sitovaan kohtaan sekä vapaan ja fibriiniin sitoutunutta trombiinia.

Bivalirudiini on yksiketjuinen polypeptidi, jonka molekyylipaino on 2180,19, joka koostuu 20 aminohaposta ja perustuu hirudiinin rakenteeseen. Trombiinin suorana inhibiittorina bivalirudiini estää kaikki trombiinin katalysoimat ja indusoivat reaktiot mukaan lukien fibriinin muodostumisen, hyytymistekijöiden V, VIII ja XIII aktivaation, proteiinin C aktivaation ja verihiutaleiden aggregaation. Bivalirudiinilla on suuri selektiivisyys trombiinille, jonka inhibitiovakio (Ki) on 2,3 nM ja ei edellytä ko-tekijöiden läsnäoloa.

Trombiinilla on keskeinen rooli tromboosiprosessissa, fibrinogeenin halkaiseminen fibriinimonomeerien muodostamiseksi ja hyytymistekijän XIII aktivoimiseksi aktiivisen hyytymistekijän XIIIa muodostamiseksi, mikä edistää fibrinmolekyylien välisten kovalenttisten ristisidosten muodostumista, mikä johtaa stabiilin trombin muodostumiseen. Trombiini aktivoi myös hyytymistekijät V ja VIII, mikä lisää trombiinin muodostumista ja aktivoi verihiutaleita, mikä stimuloi niiden aggregaatiota ja rakeiden vapautumista. Bivalirudiini estää kukin näistä trombiinin vaikutuksista.

bivalirudiini sitoutumista trombiiniin ja, näin ollen, tukahduttaminen jälkimmäinen aktiivisuus on palautuvaa, sillä trombiini katkaisee hitaasti bivalirudiini Arg3-Pro4 sidos, joka johtaa palauttamista funktiona trombiinin aktiivisen paikan. Siksi alkuvaiheessa bivalirudiini toimii täydellisenä, ei-kilpailevana trombiini-inhibiittorina, mutta ajan myötä se tulee kilpailevaksi inhibiittoriksi, joka voi aluksi inhiboida trombiinimolekyylien vuorovaikutusta muiden hyytymisubstraattien kanssa ja tarvittaessa hillitä hyytymisprosessia.

Bivalirudiini lisää aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT), trombiinin aikaa (TV) ja protrombiiniaika (PT) normaalia ihmisen plasmaa in vitro riippuu pitoisuudesta. Bivalirudiinilla ei aiheuta verihiutaleiden aggregaatiota, toisin kuin saatu seerumi potilaalta, jolla on oireyhtymä, hepariinin indusoima trombosytopenia / tromboosin historia.

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla bivalirudiinilla antikoagulanttiaktiivisuutta, annoksesta riippuen ja pitoisuus, mistä on osoituksena lisääntyminen aktivoitu hyytymisaika (FAA), aPTT, PT / kansainvälisessä normalisoi suhdeluvun (INR) ja TV. Bivalirudiinin laskimonsisäinen antaminen aiheuttaa mitattavissa olevan antikoagulanttisen vaikutuksen muutaman minuutin kuluttua.

Bivalirudiinilla on antitromboottinen vaikutus perkutaanisen transluminaalisen sepelvaltimon (PTCA) ja stenttien aikana.

Bivalirudiinin farmakodynaamiset vaikutukset voidaan arvioida mittaamalla antikoagulaatiotoiminta, mukaan lukien ABC. ABC: n arvo on positiivisesti korreloiva bivalirudiinin annoksen ja pitoisuuden kanssa plasmassa. ABC pysyy ennallaan hoidon aikana yhdessä glykoproteiinin GPIIb / IIIa-inhibiittorin kanssa.

Käytettävissä olevat todisteet viittaavat siihen, että bivalirudiini on turvallinen ja käyttökelpoinen potilailla, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja hepariinilla indusoitu trombosytopenian oireyhtymä tromboottisen oireyhtymän kanssa, mutta tieto on rajoitettua.

Käyttöaiheet

Antikoagulanttina

- aikuispotilailla, joilla on perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimotauti (PTCA), mukaan lukien primaarisen PTCA: n suorittaminen potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti (AMI), jossa on kohotettu ST-segmentti EKG: ssä

- aikuispotilaille, joilla on epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ilman ST-segmentin kasvua, mikä on osoitettu kiireellisiksi tai varhaisiksi PTCA: ksi

Angioksia suositellaan määrittämään samanaikaisesti asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin kanssa.

Annostus ja antotapa

Laskimonsisäiseen antoon.

Perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimotauti (PTCA), mukaan lukien primaarisen PTEC: n suorittaminen potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti (AMI), jossa on ST-segmentin kohoaminen EKG: ssä, Angioksia ruiskutetaan suonensisäisesti annoksella 0,75 mg / kg ruumiinpainoa, jota seuraa välittömästi seuranta infuusionopeus 1,75 mg / kg / h ennen toimenpiteen päättymistä. Tarvittaessa lääkkeen otto samaan annokseen voi jatkua vielä 4 tuntia FTC: n päättymisen jälkeen ja sen jälkeen seuraavien 4-12 tunnin aikana annoksella 0,25 mg / kg / h.

PTCA: n suorittamisen jälkeen potilaita on pidettävä jatkuvasti tarkkailevina, jotta myokardiaalisen iskeemian oireita voidaan havaita ajoissa.

Potilaille, joilla on epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti lisäämättä ST-segmenttiä, Angioks®-annos, joka annetaan laskimoon, on 0,1 mg / kg ruumiinpainoa, jota seuraa lääkeaineen välitön infuusio 0,25 mg / kg / h annoksella korkeintaan 72 tuntia

Jos potilas on määrätty PTCA: lle, ennen menettelyä bivalirudiinia annetaan lisäksi 0,5 mg / kg ruumiinpainoannoksena ja sen jälkeen lääkkeen infuusio 1,75 mg / kg / h annoksella ennen toimenpiteen loppua. PTCA: n päättymisen jälkeen lääke voidaan antaa seuraavien 4 - 12 tunnin ajan annoksella 0,25 mg / kg / h.

Potilailla, jotka tarvitsevat aortta-sepelvaltimotauti (CABG) työstään, lääke annetaan infuusiona ennen kirurgisen toimenpiteen aloittamista. Välittömästi ennen CABG: tä bivalirudiinia annetaan suonensisäisesti suihkussa annoksella 0,5 mg / kg ruumiinpainoa, mitä seuraa lääkkeen infuusio annoksella 1,75 mg / kg / h CABG: n loppuun asti.

Jos CABG on suunniteltu suorittavan keinotekoista verenkiertoa, bivalirudiinin laskimonsisäinen antaminen on keskeytettävä 1 tunti ennen toimenpidettä, jonka jälkeen on suositeltavaa aloittaa hoidon fraktioimattoman hepariinin (NG) kanssa.

Lääkeaineen valmistettu konsentraatti ja laimennettu liuos on sekoitettava perusteellisesti ennen käyttöönottoa. Angioxia tulee antaa suonensisäisesti bolusin muodossa boluksena, jonka jälkeen lääkeinfuusion välittömästi jatketaan, kunnes menettely loppuu.

Huumeiden yksinomaan suihkutusannoksen tehokkuutta ja turvallisuutta ei ole tutkittu, joten sitä ei suositella myöskään lyhytaikaisille PTCA-menettelyille.

Bivalirudiinin aktiivisuuden arvioimiseksi voidaan käyttää aktivoitua hyytymisaikaa (ABC) indikaattoreita.

ABC: n arvo 5 minuutin ajan bivalirudiinin suihkutusnäytön jälkeen olisi 365 ± 100 sekuntia. Jos tämä indikaattori ei ylitä 225 sekuntia 5 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen, bivalirudiinia tulisi antaa uudelleen annoksella 0,3 mg / kg.

ABC-arvojen ollessa yli 225 sekuntia tämän indikaattorin lisäohjausta ei tarvita samalla, kun lääkeannos pidetään 1,75 mg / kg / h.

ABC: n alhaisten arvojen pienentämisen vähentämiseksi valmisteen konsentraatti ja laimennettu liuos on sekoitettava huolellisesti ennen antamista ja aloitusannos on annettava nopeasti.

Valtimon katetri voidaan poistaa 2 tunnin kuluttua bivalirudiinin infuusion lopettamisesta ilman ABC: n hallintaa.

Lapset ja teini-ikäiset

Bivalirudiinin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tutkittu.

Iäkkäillä potilailla on noudatettava varovaisuutta munuaisten toiminnan mahdollisen ikääntymisen vuoksi.

Käyttö potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (GFR 5 cm, hematooma aluksen pistokohdassa (halkaisija, urtikaria, ihottuma, selkäkipu, nivusärky, reaktio pistoskohdassa (epämukavuutta ja kipua pistoskohdassa), reperfuusiovaurio (hidastunut reperfuusion verenkierto tai sen puute), supistuminen

- "pakkaamisen" oireyhtymä, a

a - lääkkeitä, jotka on rekisteröity huumeiden käytön jälkeisessä markkinointikaudella.

b-kompressio-oireyhtymä rekisteröitiin markkinoille saattamisen jälkeisenä aikana komplikaationa kyynärvarren hematoomaa, joka kehittyi bivalirudiinin antamisen tuloksena säteittäisen valtimoon pääsyn aikana.

с - akuutin stentin tromboosin tarkkailu on lueteltu alla olevassa osassa.

Verenvuototietoja arvioitiin erikseen muista haittatapahtumista (taulukko 2).

Taulukko 2. Verenvuodon esiintymistiheys riippuen niiden lokalisoinnista (bivalirudiini verrattuna hepariini + glykoproteiini IIb / IIIa -inhibiittoriin)

Verenvuodon lokalisointi

Bivalirudiini (n = 2994)%

Hepariini + glykoproteiini IIb / IIIa -inhibiittori (n = 3008)%

Lepirudiini | Lepirudiini

Bivalirudiini, Ximelagatran, Argatroban

resepti:

R p.: Pulv. Lepirudini 0,05
D.t.d. Nro 1 flaciin.
S. 0,4 mg / kg i / v suihkussa 15-20 s.

Farmakologinen vaikutus:

Hirudiini on proteiini, jonka molekyylipaino on 7 kDa, joka havaittiin ensin Hirudo medicinalis -bakteerin lepoväreissä. Hirudiini, kuten hepariini, viittaa suoraan vertaeseen vaikuttavista antikoagulanteista, mutta toisin kuin trombiinin suora estäjä. Hirudiini sitoutuu selektiivisesti trombiiniin ja inaktivoi sen ilman antitrombiinin III osallistumista. Esto on peruuttamaton. Toisin kuin hepariini, hirudiinilla on kyky inhiboida trombiinia, joka liittyy veren hyytymiseen ja siten estää verihyytymän kasvua. Hirudiini ei ole vuorovaikutuksessa verihiutaleiden tekijän 4 kanssa eikä siksi aiheuta trombosytopeniaa.

Käyttötapa:

Lepirudiinia annetaan laskimoon Ensimmäinen annos: 0,4 mg / kg i / v -suihku 15-20 s. Ylläpitoannos: 0,15 mg / kg / h. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa alku- ja ylläpitoannos pienenee. Kun kreatiniinipuhdistuma on vähentynyt

Angioks: käyttöohjeet

Annostuslomake

Lyofiloitu jauhe liuosta varten laskimonsisäiseen antoon, 250 mg

koostumus

Yksi pullo sisältää

tehoaine - bivalirudiinirfuoriasetaatti (bivalirudiinin suhteen) 250 mg,

täyteaineet: mannitoli, 0,5 M natriumhydroksidin liuos pH-arvoon 5,10-5,50, injektionesteisiin käytettävä vesi (käytetään mannitolin liuosvalmisteen valmistukseen vain tarvittavan tilavuusmassan tuottamiseksi ja lyofilisointiprosessin aikana, jota ei käytetä annosmuodon liuotin), typpi (tarpeeksi inertin atmosfäärin luomiseksi, vain käsittelyä varten).

kuvaus

Liofilaatti: huokoinen massa valkoisesta lähes valkoiseen, ilman näkyviä sulkeumia

Valmisteltu liuos: liuos kirkkaasta vaaleaan opaaliseen, väritön tai hieman kellertävä väri ilman näkyviä mekaanisia epäpuhtauksia.

Farmakoterapeuttinen ryhmä

Antikoagulantteja. Suorat (suorat) trombiinin estäjät. Bivalirudiinia.

ATH-koodi V01AE06

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakokineettiset parametrit ovat lineaarisia.

Imeytyminen: Bivalirudiinin biologinen hyötyosuus laskimoon annettuna on täydellinen ja välitön. Bivalirudiinin keskimääräinen tasapainopitoisuus vakiintuneen suonensisäisen infuusion jälkeen nopeudella 2,5 mg / kg / h on 12,4 μg / ml.

Jakautuminen: Bivalirudiini jakautuu nopeasti plasman ja ekstrasellulaarisen nesteen välillä. Tasapainon jakautumistilavuus on 0,1 l / kg. Bivalirudiini ei sido plasman proteiineja (lukuun ottamatta trombiinia) tai punasoluja.

Biotransformaatio: Oletetaan, että bivalirudiini, kuten peptidi, joutuu katabolisiksi sen aminohappoihin, ja sen jälkeen aminohappojen hyödyntäminen elimistössä. Bivalirudiini metaboloituu proteaaseilla, mukaan lukien trombiini. Tärkein metaboliitti, joka johtuu N-terminaalisen sekvenssin Arg3-Pro4-sidoksen pilkkomisesta trombiinin vaikutuksesta, ei ole aktiivinen trombiinin katalyyttisen aktiivisen kohdan affiniteetin menettämisen vuoksi. Noin 20% bivalirudiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.

Poistuminen: Pitoisuuden riippuvuus ajaksi laskimonsisäiseen antamiseen on hyvin kuvattu kahden kammion mallilla. Poistuminen on ensimmäinen tilausprosessi, jonka terminaalinen puoliintumisaika on 25 ± 12 minuuttia potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Vastaava puhdistuma on 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.

Maksan vajaatoiminta: Bivalirudiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, mutta se ei muutu, koska bivalirudiini ei metaboloidu maksaentsyymien, esimerkiksi sytokromi P450 -isoentsyymien, mukana.

Munuaisten vajaatoiminta: Bivalirudiinin systeeminen puhdistuma vähenee glomerulaarisen suodatusnopeuden (GFR) mukaan. Bivalirudiinin puhdistuma potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on vähäinen munuaisten vajaatoiminta, on sama. Maavaraa vähennetään noin 20% potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, ja 80% dialyysipotilailla (taulukko 1).

Taulukko 1. Bivalirudiinin farmakokineettiset parametrit potilailla, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta.

Munuaisten toiminta (SCF)

Eliminaation puoliintumisaika (minuutit)

Normaali munuaisten toiminta (≥ 90 ml / min)

Lievä munuaisten vajaatoiminta (60-89 ml / min)

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (30-59 ml / min)

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (10-29 ml / min)

Dialyysipotilaat (ilman dialyysiä)

Iäkkäät: Bivalirudiinin farmakokinetiikka iäkkäillä potilailla arvioitiin osana farmakokineettistä tutkimusta munuaisten toiminnan mukaan. Tämän ikäryhmän potilaita varten on tarpeen säätää annos riippuen munuaisten toiminnasta.

Kehon paino: Bivalirudiinin annosta säädetään ruumiinpainon mukaan mg / kg.

Sukupuoli: Bivalirudiinin farmakokinetiikassa ei ole sukupuolittekijöitä.

Pediatriset: Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 110 lasta (vastasyntyneistä tai ° 16-vuotiasta), jotka tehtiin pallolaajennus suonensisäinen menettelyjä, turvallisuus arvioitiin sekä ja farmakodynaamisen profiilin Bivalirudiinin (TMC-VP-07-01). Tutkittiin hyväksyttyä ja painopohjaista annosta 0,75 mg / kg laskimoinjektiona ja 1,75 mg / kg / h infuusiona, ja farmakokineettinen / farmakodynaaminen analyysi paljasti samanlaisen reaktion kuin aikuisilla, vaikka se normalisoitui painon mukaan Bivalirudiinin puhdistuma (ml / min / kg) oli vastasyntyneillä suurempi kuin vanhemmilla lapsilla ja laski iän myötä.

Että lääkeaine käsittää bivalirudiini Angioks - selektiivinen, ja reversiibeli suora trombiinin estäjä, joka sitoutuu trombiinin katalyyttiseen keskukseen, sekä anionia sitovaan kohtaan sekä vapaan ja fibriiniin sitoutunutta trombiinia.

Bivalirudiini on yksiketjuinen polypeptidi, jonka molekyylipaino on 2180,19, joka koostuu 20 aminohaposta ja perustuu hirudiinin rakenteeseen. Trombiinin suorana inhibiittorina bivalirudiini estää kaikki trombiinin katalysoimat ja indusoivat reaktiot mukaan lukien fibriinin muodostumisen, hyytymistekijöiden V, VIII ja XIII aktivaation, proteiinin C aktivaation ja verihiutaleiden aggregaation. Bivalirudiinilla on suuri selektiivisyys trombiinille, jonka inhibitiovakio (Ki) on 2,3 nM ja ei edellytä ko-tekijöiden läsnäoloa.

Trombiinilla on keskeinen rooli tromboosiprosessissa, fibrinogeenin halkaiseminen fibriinimonomeerien muodostamiseksi ja hyytymistekijän XIII aktivoimiseksi aktiivisen hyytymistekijän XIIIa muodostamiseksi, mikä edistää fibrinmolekyylien välisten kovalenttisten ristisidosten muodostumista, mikä johtaa stabiilin trombin muodostumiseen. Trombiini aktivoi myös hyytymistekijät V ja VIII, mikä lisää trombiinin muodostumista ja aktivoi verihiutaleita, mikä stimuloi niiden aggregaatiota ja rakeiden vapautumista. Bivalirudiini estää kukin näistä trombiinin vaikutuksista.

bivalirudiini sitoutumista trombiiniin ja, näin ollen, tukahduttaminen jälkimmäinen aktiivisuus on palautuvaa, sillä trombiini katkaisee hitaasti bivalirudiini Arg3-Pro4 sidos, joka johtaa palauttamista funktiona trombiinin aktiivisen paikan. Siksi alkuvaiheessa bivalirudiini toimii täydellisenä, ei-kilpailevana trombiini-inhibiittorina, mutta ajan myötä se tulee kilpailevaksi inhibiittoriksi, joka voi aluksi inhiboida trombiinimolekyylien vuorovaikutusta muiden hyytymisubstraattien kanssa ja tarvittaessa hillitä hyytymisprosessia.

Bivalirudiini lisää aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APTT), trombiinin aikaa (TV) ja protrombiiniaika (PT) normaalia ihmisen plasmaa in vitro riippuu pitoisuudesta. Bivalirudiinilla ei aiheuta verihiutaleiden aggregaatiota, toisin kuin saatu seerumi potilaalta, jolla on oireyhtymä, hepariinin indusoima trombosytopenia / tromboosin historia.

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla bivalirudiinilla antikoagulanttiaktiivisuutta, annoksesta riippuen ja pitoisuus, mistä on osoituksena lisääntyminen aktivoitu hyytymisaika (FAA), aPTT, PT / kansainvälisessä normalisoi suhdeluvun (INR) ja TV. Bivalirudiinin laskimonsisäinen antaminen aiheuttaa mitattavissa olevan antikoagulanttisen vaikutuksen muutaman minuutin kuluttua.

Bivalirudiinilla on antitromboottinen vaikutus perkutaanisen transluminaalisen sepelvaltimon (PTCA) ja stenttien aikana.

Bivalirudiinin farmakodynaamiset vaikutukset voidaan arvioida mittaamalla antikoagulaatiotoiminta, mukaan lukien ABC. ABC: n arvo on positiivisesti korreloiva bivalirudiinin annoksen ja pitoisuuden kanssa plasmassa. ABC pysyy ennallaan hoidon aikana yhdessä glykoproteiinin GPIIb / IIIa-inhibiittorin kanssa.

Käytettävissä olevat todisteet viittaavat siihen, että bivalirudiini on turvallinen ja käyttökelpoinen potilailla, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja hepariinilla indusoitu trombosytopenian oireyhtymä tromboottisen oireyhtymän kanssa, mutta tieto on rajoitettua.

Lapsipotilaat: TMC-BIV-07-01-kliinisessä tutkimuksessa AST: lla mitattu farmakodynaaminen vaste oli yhtäpitävä aikuisten tutkimuksen tulosten kanssa. AST lisääntyi kaikissa potilailla - vastasyntyneistä vanhemmille lapsille sekä aikuisille, joilla on lisääntynyt bivalirudiinin pitoisuus. AST verrattuna pitoisuustilastoihin osoittaa, että aikuisten aikuisten keskimääräistä pitoisuusvastekäyrää on suurempi kuin vanhemmilla lapsilla (6-16-vuotiaat), nuoremmille lapsille (2-6-vuotiaat) ja vanhemmille lapsille verrattuna vauvoihin (31 päivästä 24 kuukauteen) ja vastasyntyneistä (juuri syntyneistä 30 päivään). Farmakodynaamiset mallit ovat osoittaneet, että tämä vaikutus johtuu korkeammasta lähtötasosta AST vastasyntyneillä ja imeväisillä kuin vanhemmilla lapsilla. Kaikkien ryhmien (aikuiset ja kaikki pediatriset ryhmät) suurimmat AST-arvot kuitenkin lähestyvät samalla tasolla AST: n kanssa noin 400 sekuntia. AST: n kliinistä hyötyä vastasyntyneillä ja lapsilla tulee harkita varovaisuutta ottaen huomioon niiden evolutiivinen hematologinen kuva.

Tromboottinen mikroangiopatia (9/110, 8,2%) ja komplikaatioita vakavan verenvuodon muodossa (2/110, 1,8%) havaittiin tutkimuksen aikana. Muut usein havaitut haittavaikutukset olivat alaraajojen pulssin heikentyminen, katetriinsyöttöön kohdistuvat verenvuodot, epänormaalit pulssit ja pahoinvointi (8,2%, 7,3%, 6,4% ja 5,5% vastaavasti). Viisi potilasta oli alhaisin 5 cm: n alun verihiutaleiden jälkeen, hematooma aluksen pistokohdassa (halkaisija

bivalirudiini

pitoisuus

Bivalirudiinin farmakologiset ominaisuudet

Bivalirudiini on trombiinin suoran vaikutuksen spesifinen inhibiittori, joka sitoutuu trombiinin katalyyttiseen kohtaan sekä sekä vapaan että liittyneen fibrin-hyytymän trombiinin anionin sitoutumiskohtaan. Bivalirudiini toimii vain trombiinilla (sekä suora että sidottu).
Trombiini on keskeinen rooli veritulpan muodostumisessa pilkkomalla fibrinogeeni muodostaa fibriinimonomeereiksi ja aktivoi tekijää XIII, jolloin muodostuu aktiivisen tekijän XIIIa, joka edistää kovalenttisten ristisidosten välillä fibriinimolekyyleihin, joka johtaa stabiilin hyytymän. Trombiini aktivoi myös tekijät V ja VIII, mikä edistää trombiinin muodostumista edelleen ja aktivoi verihiutaleita stimuloimalla niiden degranulaatiota ja aggregaatiota. Bivalirudiini estää kaikki trombiinin luetellut vaikutukset.
bivalirudiini sitoutumista trombiiniin ja näin ollen palautuva sen aktiivisuuden inhibitio trombiinin pilkkoo hitaasti bivalirudiini on Arg3-Pro4-yhteys, joka johtaa palauttamista funktiona trombiinin aktiivisen paikan. Näin ollen, Bivalirudiini toimii täydellisenä ei-kilpaileva inhibiittori trombiinin, mutta lopulta tulee kilpaileva estäjä, joka kykenee inhiboimaan ensimmäisen trombiinimolekyyliä hyytymän muodostumista muiden aineiden kanssa ja tarvittaessa - koagulaatioprosessin.
In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että bivalirudiini estää sekä liukoista (vapaa) että trombiinia, joka liittyy fibriinihyytykseen. Bivalirudiini säilyttää aktiivisuuden eikä neutraloida verihiutaleiden vapauttamien aineiden vaikutuksesta.
Bivalirudiinilla on pitoisuus- ja annoksesta riippuvainen antikoagulanttiaktiivisuus, joka ilmenee lisääntyneen hyytymisaikaan (ABC), osittaiseen trombiiniin (PTT), TB: ään ja kansainväliseen normalisoituun suhteeseen (INR). Kun bivalirudiinin antikoagulantti-vaikutuksen käyttöönotto on ilmeistä muutamassa minuutissa.
Kliinisissä tutkimuksissa on todettu, että bivalirudiini tarjoaa riittävän antikoagulanttivaikutuksen perkutaanisen transkutaanisen sepelvaltimoiden angioplastin (PTCA) ja stenttiomenetelmien aikana. Bivalirudiinin farmakokineettisten parametrien lineaarinen luonne todettiin potilailla, jotka saivat PTCA: n ja stenttien.
Bivalirudiinin biologinen hyötyosuus on / täysillä. Bivalirudiinin keskimääräinen tasapainopitoisuus vakiintuneen suonensisäisen infuusion jälkeen nopeudella 2,5 mg / kg / h on 12,4 μg / ml. Bivalirudiini jakautuu nopeasti veriplasman ja ekstrasellulaarisen nesteen välillä. Jakautumistilavuus tasapainotilassa on 0,1 l / kg. Bivalirudiini ei käytännössä sitoudu plasman proteiineihin (lukuun ottamatta trombiinia) ja erytrosyyttejä.
Bivalirudiini peptidiksi läpikäy aineen aminohappojen kataboliaa ja keho edelleen hyödyntää niitä. Bivalirudiini metaboloituu proteaaseilla, mukaan lukien trombiini. Päämetaboliitilla ei ole farmakologista aktiivisuutta. Noin 20% bivalirudiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.
Pitoisuuden riippuvuus ajankohdasta sisään / johdon aikana kuvataan kahden kammion mallilla. Poistaminen on ensimmäisen kertaluvun menetelmä, jonka terminaalinen puoliintumisaika on 25 ± 12 min potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Munuaispuhdistuma on 3,4 ± 0,5 ml / min / kg.
Bivalirudiini farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on heikentynyt maksan toiminta ole tutkittu, mutta sen ei uskota muuttavan, sillä bivalirudiini ei metaboloidu maksan sytokromi P450 -isoentsyymien tällaista.
Bivalirudiinin systeeminen puhdistuma vähenee glomerulussuodatuksen nopeuden mukaan. Bivalirudiinin puhdistuma potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on vähäinen vajaatoiminta, on sama. Maavaraa vähennetään noin 20% potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ja 80% dialyysipotilailla (alla oleva taulukko).
Bivalirudiinin farmakokineettiset parametrit potilailla, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta

Munuaisten toiminta arvioidaan glomerulaarisella suodatusnopeudella
Tyhjennys, ml / min / kg
puoliintumisaika

Normaali munuaisten toiminta (≥90 ml / min)

Pieni munuaisten vajaatoiminta (60-89 ml / min)

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (30-59 ml / min)

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (10-29 ml / min)

Dialyysipotilaat (dialyysimenettelyn ulkopuolella)

Bivalirudiinin farmakokinetiikka iäkkäillä potilailla saattaa muuttua ikääntymiseen liittyvän munuaisten vajaatoiminnan vuoksi, mikä voi edellyttää annoksen säätämistä munuaisten toiminnallisen tilan arvioinnin perusteella. Bivalirudiinin farmakokinetiikasta ei ole eroja sukupuolen mukaan.

Käyttöaiheet bivalirudiinin käyttöön

Antikoagulanttihoito PTCA: n ja stenttien aikana.

Huumeiden käyttö Bivalirudiini

Bivalirudiini on tarkoitettu käyttöönottoon. Älä anna / m. Bivalirudiinia tulee käyttää lääkärin, jolla on PTCA-kokemus. Kaikki aineen valmisteluun ja antamiseen liittyvät manipulaatiot olisi suoritettava aseptisissa olosuhteissa.
5 ml steriiliä vettä lisätään lääkepulloon ja pulloa pyöritetään varovasti, kunnes jauhe on täysin liuennut ja saadaan kirkas liuos.
Injektiopullosta otetaan 5 ml p-raa ja laimennetaan 50 ml: n tilavuuteen 5% p-rumilla glukoosin injektiota varten tai 0,9% p-rumia injektoitavan natriumkloridin kanssa lopullisen bivalirudiinin pitoisuuden saavuttamiseksi 5 mg / ml.
Käyttämättömät rr kaadetut.
Valmis konsentraatti / laimennettu liuos on tarkastettava visuaalisesti liukenemattomien hiukkasten ja värimuutosten puuttuessa. On mahdotonta soveltaa ratkaisuja, jotka sisältävät kaikki sulkeumat.
Valmis konsentraatti / laimennetun liuoksen tulisi olla kirkasta tai hieman opaalia, värittömästä vaaleankeltaiseen.
Bivalirudiinin suositeltu annos aikuisille, myös iäkkäille potilaille, on 0,75 mg / kg ruumiinpainoa, joka annetaan bolusissa ja välitöntä IV-infuusiona nopeudella 1,75 mg / kg / h koko revaskularisaatiomenettelyn ajan. Kliinisen tarpeen tapauksessa infuusio voidaan pidentää vielä 4 tuntia PTCA-menettelyn päättymisen jälkeen.
Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, lääkeaineen annos / infuusionopeus on korjattava. Iäkkäillä potilailla on välttämätöntä käyttää lääkehoitoa varovaisesti ikääntymiseen liittyvän munuaisten toiminnan heikkenemisen yhteydessä.
Bivalirudiinin aktiivisuuden arvioimiseksi voit käyttää indikaattoria ABC. ABC: n arvo 5 minuutin kuluttua bivalirudiinin bolusinjektion jälkeen on 365 ± 100 s. Jos ABC: n arvo 5 minuutin kuluttua annostelun jälkeen on alle 225 s, on välttämätöntä ottaa agentti uudelleen annoksella 0,3 mg / kg.
Alhaisten ABC-arvojen todennäköisyyden vähentämiseksi valmis konsentraatti ja laimennettu bivalirudiini rr on sekoitettava huolellisesti ennen antamista ja annettava IV bolus nopeasti. Jos ABC ylittää 225 s, ja sitten asianmukaisella infuusiolla annoksella 1,75 mg / kg, ei tarvita lisäseurantaa.
Valtimotriitti voidaan poistaa 2 tunnin kuluttua bivalirudiinin infuusion lopettamisesta ilman ABC: n hallintaa.
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suositeltavaa valvoa verihyytymisaikaa, erityisesti ABC: tä. Potilailla, joilla oli kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta, jotka sisältyivät perustason vaiheen III tutkimukseen (REPLACE-2), ABC-arvo, joka oli arvioitu 5 minuutin kuluttua bivalirudiinin bolusta, oli keskimäärin 366 ± 89 s. PTCA-menettelyn lopussa näiden potilaiden keskimääräinen ABC-arvo oli 355 ± 81 s.
Potilailla, joilla on kohtalaisen vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulaarinen suodatusnopeus 30-59 ml / min), infuusionopeus tulisi pienentää arvoon 1,4 mg / kg / h. Bolusannos pysyy vakiona - 0,75 mg / kg. ABC: n arvoa on seurattava 5 minuutin kuluttua lääkkeen bolusinjektion jälkeen. Jos ABC-arvo on alle 225 s, on tarpeen antaa bolus uudelleen annoksella 0,3 mg / kg ja tarkistaa ABC uudelleen 5 minuutin kuluttua toisen annoksen bolusta. Bivalirudiini on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulaarinen suodatusnopeus ≤ 30 ml / min) sekä dialyysipotilaille.
Annoksen säätö maksan vajaatoiminnassa ei ole tarpeen, koska bivalirudiinin metabolia maksassa on vähäinen.
Bivalirudiinin turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla potilailla ei ole osoitettu.
Työkalua voidaan käyttää yhdessä verihiutaleiden glykoproteiini IIb- ja IIIa-reseptoreiden estäjien kanssa.

Vasta-aiheet lääkkeen käyttöön Bivalirudiini

Bivalirudiini on vasta-aiheinen potilailla, joilla on verenvuoto tai lisääntynyt verenvuodon riski hemostaasin heikkenemisen ja / tai veren hyytymisen peruuttamattomien häiriöiden vuoksi; yliherkkyys bivalirudiinille tai muille lääkkeen aineosille; vaikea hallitsematon verenpainetauti (valtimonopeus) ja subakuutti bakteeri-endokardiitti; joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulaarinen suodatusnopeus ≤ 30 ml / min), mukaan lukien dialyysihoitoa.

Bivalirudiinin lääkkeen haittavaikutukset

Bivalirudiinin kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella 6 000 potilaan PTCA-potilailla, puolet näistä potilaista hoidettiin bivalirudiinilla. Sivuvaikutuksia havaittiin useammin naisilla kuin miehillä ja yli 65-vuotiailla potilailla kuin nuoremmilla ihmisillä sekä bivalirudiinihoitoryhmässä että vertailuryhmässä, jota hoidettiin hepariinilla.
verenvuoto
Merkittävä verenvuoto määriteltiin minkä tahansa näistä verenvuodoista: kallonsisäinen, retroperitoneaalinen verenvuoto, verenvuoto, mikä johti siihen, että verensiirto tarvittiin vähintään 2 standardipakkausta, jotka sisälsivät kokoveren tai punasoluja tai verenvuotoa, mikä hemoglobiinin pitoisuus laski yli 3 g / dl, tai alentaa hemoglobiinipitoisuuksia yli 4 g / dl (tai hematokriitti 12%) määrittämättömällä verenvuotopaikalla.
Vähemmän verenvuotoa määriteltiin verenvuodoksi, joka ei täyttänyt kriteereitä merkittävälle verenvuodolle. Vähemmän verenvuotoa esiintyi hyvin usein (≥1 / 10), merkittävä - usein (≥1 / 100, mutta ≤1 / 10).
Vähemmän ja merkittävää verenvuotoa esiintyi paljon harvemmin bivalirudiinin saaneilla potilailla kuin vertailuryhmässä, joka sai hepariinia GPIIb / IIIa-reseptorin estäjältä. Merkittävä verenvuoto esiintyi useimmiten katetrin kohdalla (ks. Alla oleva taulukko). Muut verenvuodon epäsäännölliset lokalisoinnit (yli 0,1%) sisälsivät muita lävistyskohtia, retroperitoneaalista tilaa, ruoansulatuskanavaa, korva-, nenää tai kurkun.
Verenvuodon lokalisoitumistiedot (bivalirudiini tai hepariini + GPIIb / IIIa-reseptori-inhibiittori)

Olet Kiinnostunut Suonikohjut

Miten erottaa peräsuoliperäiset peräpukamat ja polyypit

Miten hoidetaan

Peräpukamat ja polyypit (anaali) ovat usein samanaikaisia ​​tiloja. Lähes puolet potilaista, joilla on peräpukamat, sisäinen lokalisointi, polyypit, esiintyy usein itsenäisesti ilman patogeenistä yhteyttä tautiin....

Posttromboflebiittinen oireyhtymä: mikä on alemman ääripäiden PTFS ja miten patologiaa parannetaan

Miten hoidetaan

Posttromboflebiittinen oireyhtymä diagnosoidaan 10 prosentilla työväestöstä, erityisesti kehittyneissä maissa....